在 SCI 一区知名免疫学期刊 Cellular & Molecular Immunology 最新online的网站上刊发了365英国上市公司在线、医学病毒学湖南省重点实验室、化学生物传感与计量学国家重点实验室朱海珍教授课题组联合湖南省肿瘤医院、吉林大学第一医院、中南大学公共卫生学院、中科院上海生物化学与细胞生物学研究所多中心合作发表的题为 “The innate immune effector ISG12a promotes cancer immunity by suppressing the canonical Wnt/β-catenin signaling pathway” 的研究性论文 [1]，该论文的第一作者为365英国上市公司在线博士研究生邓日林，通讯作者为朱海珍教授。该研究以先天免疫效应分子 ISG12a 为核心，重点阐述了其在肿瘤细胞中通过维持经典 Wnt/β-catenin 信号通路中的降解复合物支架蛋白 Axin 的稳定，促进肿瘤细胞免疫检查点 PD-L1 的新发转录因子 β-catenin 的泛素化降解，抑制经典 Wnt/β-catenin 信号通路，并进一步阻断 PD-1/PD-L1 信号轴，进而促进 NK 细胞介导抗肿瘤免疫的重要机理。通过染色质免疫共沉淀、双荧光素酶报告基因和流式细胞术等实验方法，发现并证明了 β-catenin 是 PD-L1 的转录因子，揭示了经典癌症信号通路 Wnt/β-catenin 负调控肿瘤免疫的新机制。ISG12a 通过促进 β-catenin 的降解，实现其对 PD-L1 基因的转录抑制，最终下调了肿瘤细胞表面 PD-L1 的蛋白水平，发挥促进肿瘤免疫功能。此外，该研究还发现了 ISG12a 在肿瘤细胞增殖、迁移、转移和癌细胞干性以及EMT转化中的重要作用，将其命名为一种新的抑癌基因，揭示了其与肿瘤的临床预后和恶性转化之间的重要联系。

图1. 论文首页

图2. ISG12a为核心的先天免疫、Wnt/β-catenin信号通路和肿瘤免疫在癌症中的作用机制

朱海珍教授团队长期专注于感染免疫和肿瘤免疫，对干扰素刺激基因 12a (Interferon stimulated-gene 12a, ISG12a) 展开了多方面研究，相继在国际期刊 VIROLOGY (2014) [2] 和 Journal of Virology (2016) [3] 上发表了关于 ISG12a 促进先天免疫应答的成果。干扰素是治疗恶性肿瘤的重要药物，其主要通过激活 JAK-STAT 信号通路，诱导干扰素刺激基因 ISGs 的表达发挥抗肿瘤作用。研究证明，干扰素信号通路的活化是癌症放疗、化疗和免疫治疗的基础。目前，虽然少数 ISGs 被发现具有抗肿瘤作用，但是大多数 ISGs 的作用及其机制仍不明确。此外，虽然以 PD-1/PD-L1 抑制剂为代表的肿瘤免疫药物给癌症患者带来了福音和新希望，使肿瘤免疫治疗风靡全球，但是肿瘤的异质性导致大多数患者无法从中受益。最近，先天免疫在肿瘤免疫治疗中的作用逐渐被发现和关注，使肿瘤免疫治疗的效果有望得到进一步提升。朱海珍教授团队发表的研究成果从全新的角度阐述了先天免疫效应蛋白抗肿瘤的机理，是一项突破性的研究，不仅肯定了干扰素和先天免疫在临床肿瘤治疗中的重要作用，而且将为提高肿瘤免疫的治疗效果提供新思路和新方法。

Reference

[1] Deng, R. et al. Innate immune effector ISG12a promotes cancer immunity through suppressing canonical Wnt/β-catenin signaling pathway. Cell Mol Immunol. 2020 Sep 22. doi: 10.1038/s41423-020-00549-9.

[2] Liu, N. et al. ISG12a mediates cell response to Newcastle disease viral infection. VIROLOGY 2014; 462: 283-294.

[3] Xue, B. et al. ISG12a Restricts Hepatitis C Virus Infection through the Ubiquitination-Dependent Degradation Pathway. J Virol. 2016; 90:6832-6845.