近年来，生物活性多肽在新药与新制剂研究领域引起了广泛关注。多肽药物具有高生物活性、强特异性、低毒副作用和未见显著耐药性等诸多优势。扰动生物膜系统稳态、从而调控细胞命运是多肽药物的主要药理活性之一，因此被广泛开发为抗肿瘤和抗病原微生物的药物。然而，耐药肿瘤细胞膜在组成和结构上发生了显著变化，耐药生物膜系统的流动性降低和刚性变强，导致传统多肽药物的药效活性受到限制。为突破这一局限性，徐翔晖教授团队以多肽分子的树状结构原始创新为基础，探索可增强与生物膜相互作用的多肽分子构建策略,发展了系列抗肿瘤、抗病原微生物多肽药物。最近，团队与山西医科大学张晓教授合作，以精氨酸残基的多重氢键、树状结构的多价效应等策略增强多肽药物与生物膜的相互作用，以胆固醇为脂化片段增强多肽药物对耐药肿瘤细胞膜的靶向嵌插及扰动能力，构建出了安全高效、可诱导耐药肿瘤细胞多模态死亡的新型脂肽药物。细胞及动物水平研究结果显示，该脂肽药物可诱导肿瘤细胞凋亡、坏死和自噬多模态死亡，发挥协同抗肿瘤治疗与耐药逆转效应，具有广谱的抗耐药肿瘤活性。相关研究成果（Molecular and supramolecular engineering on lipopeptide-based hole-punching nanotoxins to trigger multimodal death of drug-resistant tumors: apoptosis, necrosis and autophagy）在国际高水平期刊Chemical Engineering Journal上发表。

图1 树状脂肽药物与诱导肿瘤多模态死亡

肽功能化的靶向载体系统在生物活性分子递送中优势突出，例如组织渗透肽、细胞穿透肽、核定位信号肽等。徐翔晖教授团队发展了多肽仿生载体系统的构建理论，成功发展了系列生物活性分子的靶向递送系统。为了克服治疗药物组织渗透性差的关键挑战，团队与中国药科大学姜雷团队合作，以高渗透性多肽仿生载体为基础，构建了生物医用水凝胶药物治疗系统，建立了安全高效的非侵入型经皮给药策略，大幅度提升了黑色素瘤的抗肿瘤治疗效果。相关研究成果（Non-invasive transdermal delivery systems with deep tissue penetrating ability for local ROS-modulating chemotherapy）在国际高水平期刊Advanced Functional Materials上发表。

图2 非侵入型高渗透性多肽经皮给药系统